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興大洪慧芝教授登上《PNAS》破解癌症抑制蛋白 p53 被「關機」的祕密

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Admin 十一月 27, 2025 0
興大洪慧芝教授登上《PNAS》破解癌症抑制蛋白 p53 被「關機」的祕密 - https://www.watchmedia01.com
興大詹富智校長(左4)、陳全木副校長(左5)、生科院黃介辰院長(右3)與洪慧芝教授。(圖/記者廖妙茜拍攝)

(觀傳媒中彰投新聞)【記者廖妙茜/台中報導】國立中興大學生命科學系洪慧芝教授研究團隊於國際頂尖期刊《美國國家科學院院刊》(PNAS) 發表最新研究成果,揭開腫瘤抑制蛋白 p53 被特定酵素「關機」的分子機制。研究證實,PAD4 (peptidylarginine deiminase 4) 酵素會對 p53 進行瓜胺酸化 (citrullination) 修飾,使其喪失抑癌功能,是癌細胞逃脫基因監控的重要關鍵。本研究為全球首度揭示 PAD4 直接修飾並抑制 p53 功能的分子機制,為癌症治療提供全新的藥物靶點。

p53 被譽為「基因守護者」,是細胞防止癌變的最後防線,負責監控 DNA 損傷、啟動修復或誘導細胞凋亡。然而,許多癌症患者即使 p53 基因本身沒有突變,仍會出現其功能失常的現象。為何這位守護者會「被靜音」?洪慧芝教授團隊找到了答案。

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興大洪慧芝教授(右1)團隊破解癌症抑制蛋白 p53被「關機」的祕密。(圖/記者廖妙茜拍攝)

洪教授指出:「我們發現,PAD4 酵素會在特定條件下對 p53 進行化學修飾,等於是把它的抑癌開關關掉。」這個過程稱為「瓜胺酸化」,過去主要被認為與自體免疫疾病相關,但這項研究首次證明它也能直接使 p53 喪失抑癌能力。

研究團隊運用蛋白質質譜分析、突變體設計、細胞功能實驗與報導基因分析,發現 PAD4會在 p53 的多個關鍵胺基酸 (R158、R282、R283 等) 上進行瓜胺酸化修飾,使 p53 結構改變、無法形成穩定四聚體,也喪失與 DNA 結合的能力。結果導致 p53 無法正常啟動細胞週期抑制基因 (如 p21) 或誘導凋亡基因 (如 BAX)。此外,PAD4 的作用也會破壞 p53 與其降解調控酵素 MDM2 的結合,使 p53 難以被正常分解,導致功能失常的 p53 在細胞中異常累積。

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興大洪慧芝教授登上《PNAS》破解癌症抑制蛋白 p53被「關機」的祕密。(圖/記者廖妙茜拍攝)

洪教授形容:「PAD4 就像按下 p53 的靜音鍵,讓它雖然在,卻發不出聲。」更重要的是,團隊發現使用 PAD4 抑制劑,能有效阻止這一過程,並部分恢復 p53 的功能,顯示 PAD4 為潛力極高的新型抗癌靶點。

此研究首次揭示「瓜胺酸化」在癌症調控中的核心角色,建立了 PAD4 與 p53 之間的負向調控機制,說明癌細胞如何在無突變情況下仍能「關閉」 p53。未來若能結合 PAD4 抑制劑或標靶治療策略,將有機會重新啟動 p53 的抗癌功能,對治療難治型或化療抗性的腫瘤具有重大應用潛力。

洪教授表示:「p53 一直被視為細胞防線的核心,這次我們看到它也可能被酵素『調降音量』。只要能控制 PAD4,我們就有機會讓 p53 重新開機。」

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興大洪慧芝教授(右2)團隊破解癌症抑制蛋白 p53被「關機」的祕密。(圖/記者廖妙茜拍攝)

此研究由楊宜鈁博士擔任第一作者,洪慧芝教授為通訊作者,並與德國慕尼黑工業大學(Technical University of Munich)合作完成。本研究獲國科會專題研究計畫、以及教育部高教深耕特色中心計畫支持。

研究成果已於 2025 年 10 月 14 日刊登於 PNAS(https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423526122),為全球首度揭示 PAD4 直接修飾並抑制 p53 功能的分子機制。

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